Sono stati presentati i risultati dettagliati dello studio di fase III APPOINT-PNH sulla monoterapia orale sperimentale con Iptacopan, un inibitore selettivo del fattore B del complemento, nei pazienti adulti con emoglobinuria parossistica notturna ( EPN ) naïve agli inibitori del complemento ( comprese le terapie anti-C5 ).

Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario e ha dimostrato benefici clinicamente significativi in tutti gli endpoint secondari.

Si stima che, grazie al trattamento con Iptacopan, il 92,2% dei pazienti ( intervallo di confidenza al 95% [ IC 95% ]: 82,5 – 100 ) abbia ottenuto un aumento del livello di emoglobina pari o superiore a 2 g/dl rispetto al basale senza la necessità di trasfusioni di globuli rossi dopo il periodo di trattamento principale di 24 settimane.

L'emoglobinuria parossistica notturna è una malattia ematologica rara, cronica e grave, mediata dal complemento.
Nonostante il trattamento con anticorpi monoclonali anti-C5, si caratterizza per significativi bisogni non-soddisfatti perché un’ampia percentuale di persone affette da emoglobinuria parossistica notturna rimane anemica, affaticata e dipendente dalle trasfusioni di sangue. Si stima che, in tutto il mondo, circa 10-20 persone per milione soffrano di emoglobinuria parossistica notturna.

Lo studio APPOINT-PNH ha anche mostrato benefici clinicamente significativi in relazione agli endpoint secondari.
Si stima che il 62,8% ( IC 95%: 47,5, 77,5 ) dei pazienti abbia ottenuto livelli di emoglobina pari o superiori a 12 g/dl senza necessità di trasfusioni di globuli rossi.

Una percentuale stimata del 97,6% ( IC 95%: 92,5, 100 ) dei pazienti ha ottenuto l’indipendenza dalle trasfusioni di globuli rossi a 24 settimane.

Nessun evento clinico di emolisi breakthrough né alcun evento avverso vascolare maggiore ( MAVE ) sono stati osservati durante il periodo di 24 settimane di sperimentazione.

I livelli di lattato deidrogenasi ( LDH ) sono diminuiti dell’83,55% ( IC 95%: −84.90, −82.08 ) dal basale a 24 settimane.

I pazienti hanno anche segnalato miglioramenti clinicamente significativi della fatigue, con un aumento medio aggiustato di 10,75 ( IC 95%: 8,66, 12,84 ) rispetto al basale nel punteggio Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, raggiungendo livelli assoluti simili a quelli riportati nella popolazione generale.

Iptacopan ha dimostrato un profilo di tollerabilità e sicurezza coerente con i dati riportati in precedenza.
Gli eventi avversi più comunemente segnalati sono stati: infezioni ( nel 40,0% dei pazienti, principalmente COVID-19 [ 15,0% ] e infezioni del tratto respiratorio superiore [ 12,5% ] ), cefalea ( 27,5% ) e diarrea ( 7,5% ), con quattro eventi avversi gravi.

Studio APPOINT-PNH

APPOINT-PNH è uno studio di fase III, multinazionale, multicentrico, in aperto, a singolo braccio, condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza della monoterapia orale con Iptacopan due volte al giorno ( 200 mg ) nei pazienti adulti con emoglobinuria parossistica notturna naïve alla terapia con inibitori del complemento, incluse le terapie anti-C5 ( Eculizumab o Ravulizumab ).
L’endpoint primario valutava la percentuale di partecipanti che ottenevano un aumento dei livelli di emoglobina rispetto al basale pari o superiore a 2 g/dl in assenza di trasfusioni di globuli rossi ( RBC ) a 24 settimane.
Gli endpoint secondari includevano la percentuale di partecipanti che ottenevano livelli sostenuti di emoglobina pari o superiori a 12 g/dl in assenza di trasfusioni di globuli rossi, l’indipendenza da trasfusioni ( definita come la percentuale di persone che sono rimaste libere da trasfusioni ), la variazione media dei livelli di emoglobina, la variazione percentuale media nei livelli di lattato deidrogenasi, il tasso di emolisi breakthrough, la variazione media della conta assoluta dei reticolociti, la variazione dell’affaticamento e i tassi di eventi vascolari avversi maggiori.
Lo studio ha arruolato 40 pazienti, che hanno ricevuto Iptacopan in monoterapia orale due volte al giorno.

Studio APPLY-PNH

APPLY-PNH è uno studio di fase III, randomizzato, multinazionale, multicentrico, controllato con comparatore attivo, in aperto, condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza della monoterapia orale con Iptacopan due volte al giorno ( 200 mg ) per il trattamento della emoglobinuria parossistica notturna dimostrando la superiorità della molecola rispetto alle terapie anti-C5 nei pazienti adulti che presentano anemia residua nonostante un regime stabile di trattamento anti-C5 negli ultimi sei mesi prima della randomizzazione.
Un endpoint co-primario era quello di valutare la percentuale di pazienti che ottenevano un aumento dei livelli di emoglobina rispetto al basale pari o superiore a 2 g/dl in assenza di trasfusioni di globuli rossi a 24 settimane.
L’altro endpoint co-primario era quello di valutare la percentuale di partecipanti che ottenevano livelli sostenuti di emoglobina pari o superiori a 12 g/dl in assenza di trasfusioni di globuli rossi a 24 settimane.
Gli endpoint secondari includevano la percentuale di partecipanti che rimangono liberi da trasfusioni, la variazione media dei livelli di emoglobina, la variazione dell’affaticamento, la variazione media della conta assoluta dei reticolociti, la variazione percentuale media dei livelli di LDH, il tasso di emolisi breakthrough e i tassi di eventi vascolari avversi maggiori.
Lo studio ha arruolato 97 pazienti, che sono stati randomizzati secondo un rapporto 8:5 alla monoterapia orale con Iptacopan due volte al giorno o a terapie anti-C5 per via endovenosa ( continuando con lo stesso regime che seguivano prima della randomizzazione ). ( Xagena_2023 )

Fonte: 49° Annual Meeting European Society for Blood and Marrow Transplantation ( EBMT ), 2023

Xagena_Medicina_2023