L'obiettivo è quello di estendere nei pazienti con fibrosi cistica l’impiego del potenziatore Ivacaftor ( Kalydeco ) e di coinvolgere altri pazienti con alcuni nuovi correttori ( VX-661 o Tezacaftor, VX-152 e VX-440 ) variamente combinati con Ivacaftor, anche in triplice combinazione, in appropriati studi clinici.

Due studi clinici di fase 3 ( studio EVOLVE e studio EXPAND ) hanno valutato il trattamento combinato del correttore VX-661 ( Tezacaftor ) con il potenziatore Ivacaftor ( Kalydeco, VX-770 ).

Lo studio EVOLVE ha valutato per 24 settimane la combinazione Tezacaftor e Ivacaftor in persone con fibrosi cistica di 12 o più anni aventi due copie della mutazione F508del, come quelli già studiati e ora in gran parte in trattamento corrente con Orkambi ( Ivacaftor + Lumacaftor ).
La riduzione assoluta del volume espiratorio massimo al secondo in percentuale ( FEV1% ) in 24 settimane era stata del 4% nei soggetti trattati rispetto a quelli del gruppo placebo.
E' stata anche osservata una riduzione del declino medio annuo di FEV1 del 35% e una significativa riduzione del numero di esacerbazioni polmonari.
La combinazione era stata nel complesso ben tollerata.
Questi risultati sono sostanzialmente simili a quelli ottenuti con Orkambi nello stesso tipo di pazienti ( omozigoti F508del ).

Lo studio EXPAND ha valutato pazienti con fibrosi cistica di 12 o più anni aventi una copia della mutazione F508del associata a una mutazione CFTR con funzione residua.
Le mutazioni note con funzione CFTR residua ( in genere mutazioni splicing ) sono: R117H, E56K, P67L, D110E, D110H, R117C, R347H, R352Q, A455E, D579G, S945L, L206W, R1070W, F1074L, D1152H, S1235R, D1270N, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1898+1G->A, 1717-1G->A, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 621+3A->G, 621+1G->T.
Questi pazienti sono stati trattati per 8 settimane e assegnati in modo casuale al trattamento con la combinazione Tezacaftor e Ivacaftor ( 161 pazienti ) o al trattamento con solo Ivacaftor ( 156 pazienti ). Ciascuno di questi trattamenti era stato confrontato con placebo.
Ivacaftor da solo ha prodotto in media in questi pazienti un incremento di FEV1 del 4.7%, mentre la combinazione è risultata associata a un incremento medio di 6.8%.
Dallo studio è emersa la buona tollerabilità del trattamento.

Alcuni studi, in parte ancora in corso, riguardano i nuovi correttori VX-152 e VX-440 in triplice combinazione: VX-152 / Tezacaftor ( VX-661 ) più Ivacaftor; VX-440 / Tezacaftor più Ivacaftor.
Sono stati arruolati pazienti con fibrosi cistica di 18 o più anni con un genotipo costituito da doppia copia di mutazione F508del oppure da una copia F508del associata a una mutazione con funzione CFTR minima ( definite queste come mutazioni che comportano una proteina CFTR poco o nulla funzionante e comunque non-rispondente al trattamento con Ivacaftor e Tezacaftor ( VX-661 ).

Nella prima parte dello studio ( 2 settimane ) con la triplice combinazione VX-152 / Tezacaftor / Ivacaftor è stato ottenuto un incremento medio di FEV1 di 7.3% e una riduzione media del cloro nel sudore di 14 mEq/L nei pazienti con genotipo F508del/CFTR funzione minima ( n=28 ). Risultati non molto diversi ( FEV1 +7.3%, Cloro sudore -20.9 mEq/L ) sono stati ottenuti nel gruppo omozigoti F508del ( n=14 ).

Nella prima parte dello studio di 4 settimane con la triplice combinazione VX-440 / Tezacaftor / Ivacaftor nei pazienti con genotipo F508del/CFTR funzione minima ( n=47 ), con i dosaggi più alti dei farmaci, si è ottenuto un incremento medio di FEV1 del 12% e una riduzione media del cloro nel sudore di 33 mEq/L.
Nei pazienti con genotipo F508del/F508del ( n=26 ) l’incremento medio di FEV1 è stato del 9.5% e la riduzione del cloro sudorale è stata di 31.3 mEq/L.

I risultati preliminari di questi studi di fase 2 con triplice combinazione ( potenziatore Ivacaftor + il correttore Tezacaftor, già sperimentati con buoni risultati in studi di fase 3, combinati con due nuovi correttori, VX-152 o VX-440 ) hanno fornito qualche evidenza che è possibile trattare il difetto di base della malattia in pazienti che hanno un genotipo costituito da due mutazioni di tipo grave, non solo con la doppia copia F508del.
Sembrerebbe che questi nuovi correttori agiscano con meccanismi diversi ( e su punti diversi della proteina CFTR e del suo percorso maturativo ) da quelli già noti e sperimentati ( Lumacaftor o VX-809 e Tezacaftor o VX-661 ). ( Xagena_2017 )

Fonte: Vertex, 2017

Xagena_Medicina_2017