Soticlestat è un inibitore orale selettivo, di prima classe, dell’enzima colesterolo 24-idrossilasi ( CH24H ), che è studiato nel trattamento di rare encefalopatie dello sviluppo ed epilettico ( DEE ), un gruppo di sindromi altamente refrattarie dell'epilessia tra cui sindrome di Dravet ( DS ) o sindrome di Lennox-Gastaut ( LGS ).

Lo studio ELEKTRA ha raggiunto il suo endpoint primario con un'elevata rilevanza statistica, dimostrando una riduzione mediana del 27.8% rispetto alla linea di base nella frequenza delle crisi convulsive ( DS ) e di caduta ( LGS ) rispetto a un aumento mediano del 3.1% dei pazienti che assumevano placebo durante il periodo di mantenimento di 12 settimane ( riduzione mediana regolata con placebo = 30.5%; p=0.0007, sulla base del set di analisi di efficacia di 120 pazienti con dati nel periodo di mantenimento delle crisi ).

I pazienti con DS e LGS trattati con Soticlestat hanno dimostrato una riduzione mediana del 29.8% della frequenza di crisi convulsiva ( DS ) e di crisi atoniche ( LGS ) rispetto alla variazione dello 0.0% nella frequenza mediana di convulsioni nei pazienti sottoposti a placebo durante l'intero periodo di trattamento di 20 settimane ( titolazione e mantenimento ) dello studio ELEKTRA ( riduzione regolata con placebo = 25.1% ).

Nella coorte ELEKTRA DS ( n=51 ), i pazienti trattati con Soticlestat hanno dimostrato una riduzione mediana del 33.8% della frequenza convulsiva rispetto a un aumento mediano del 7.0% dei pazienti che assumevano placebo durante l'intero periodo di trattamento di 20 settimane dello studio ( riduzione mediana della frequenza convulsiva pari a 46.0%; p=0.0007 ).

Nella coorte ELEKTRA LGS ( n=88 ), i pazienti trattati con Soticlestat hanno dimostrato una riduzione mediana del 20.6% della frequenza di convulsioni atoniche rispetto a una riduzione mediana del 6.0% nei pazienti che assumevano placebo durante il periodo di trattamento completo di 20 settimane dello studio ( riduzione mediana regolata con placebo nella frequenza delle convulsioni pari al 14.8%; p=0.1279 ).

Soticlestat è risultato generalmente ben tollerato nello studio ELEKTRA e ha dimostrato un profilo di sicurezza coerente con quelli di studi precedenti, senza nuovi segnali di sicurezza identificati. Tutti i pazienti che hanno completato lo studio ELEKTRA hanno scelto di arruolarsi nello studio di estensione in aperto ENDYMION.

Soticlestat ha il potenziale per ridurre la suscettibilità alle crisi epilettiche e migliorare il controllo delle crisi epilettiche.
L’enzima CH24H è espresso prevalentemente nel cervello, dove converte il colesterolo in 24S-idrossicolesterolo ( 24HC ) per regolare l'equilibrio omeostatico del colesterolo cerebrale.
Il 24HC è un modulatore allosterico positivo del recettore NMDA e modula la segnalazione glutammatergica associata all'epilessia. Il glutammato è uno dei principali neurotrasmettitori nel cervello ed è stato dimostrato svolgere un ruolo nell'iniziazione e diffusione dell'attività convulsiva.
La letteratura recente indica che 24CH è coinvolto nella sovra-attivazione del percorso glutammatergico attraverso la modulazione del canale NMDA e che una maggiore espressione di CH24H può interrompere la ripresa del glutammato da parte degli astrociti, con conseguente epilettogenesi e neurotossicità.
L'inibizione di CH24H mediante Soticlestat riduce i livelli neuronali di 24HC e può migliorare l'equilibrio eccitatorio / inibitorio dell'attività del canale NMDA.

La sindrome di Dravet e la sindrome di Lennox-Gastaut sono tipi di encefalopatie dello sviluppo ed epilettiche, un gruppo eterogeneo di sindromi epilettiche rare.
La sindrome di Dravet e la sindrome di Lennox-Gastaut in genere diventano evidenti durante l'infanzia o la prima infanzia e sono altamente refrattarie a molti farmaci antiepilettici.

La sindrome di Dravet è più comunemente causata da una mutazione genetica nel gene SCN1A e colpisce circa 1 su 15.000 a 1 su 21.000 persone negli Stati Uniti.
La sindrome di Dravet è caratterizzata da convulsioni focali prolungate che possono evolvere in convulsioni toniche-cloniche convulsive.
I bambini con sindrome di Dravet sperimentano disabilità dello sviluppo con l'aumentare delle crisi epilettiche.
Altri sintomi comuni includono cambiamenti nell'appetito, difficoltà di bilanciamento e un'andatura accovacciata quando si cammina.

La sindrome di Lennox-Gastaut si stima colpisca circa 1 su 11.000 persone negli Stati Uniti. La sindrome di Lennox-Gastaut è una condizione eterogenea, caratterizzata da diversi tipi di convulsioni, più comunemente a atoniche, toniche e atipiche.
I bambini con sindrome di Lennox-Gastaut possono anche sviluppare disfunzione cognitiva, ritardi nel raggiungimento delel tappe di sviluppo e problemi comportamentali.
La sindrome di Lennox-Gastaut può essere causata da una varietà di condizioni sottostanti, ma in alcuni casi nessuna causa può essere identificata. ( Xagena_2020 )

Fonte: Ovid Therapeutics & Takeda Pharmaceutical, 2020

Xagena_Medicina_2020